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大孔吸附树脂分离技术在中药复方纯化中的应用

2009-06-24 15:55:32 浏览次数:0

与传统的分离纯化方法和其它工艺相比,采用树脂吸附分离技术对中药复方进行精制,从中提取有效部位(群)或有效成分(群),有明显优势。
复方芍药芪珠片不同精制工艺比较 [41],说明大孔树脂法较ZTCL+1 沉淀法和乙醇沉淀法固含率明显降低,而其中的指标性成分的转移率也以大孔树脂吸附法为最高,因而采用大孔吸附树脂法的精制工艺,可最大限度地去粗取精,从而制得高质量的制剂。冠心Ⅱ号方水煎液分别采用离心、醇沉、超滤膜过滤、澄清剂沉淀、大孔吸附树脂分离五种纯化工艺进行了比较研究,结果大孔吸附树脂分离法除杂率明显优于其它四种纯化方法,并可保留绝大部分有效成分[48]。

一般而言,中药复方提取液经该技术处理后,得到的固形物一般仅为原生药的2%~5%,除去糖、氨基酸、多肽等水溶性杂质,降低吸湿性。而传统的水煮法约为30%,醇沉法约为15%。
 中药复方树脂吸附分离纯化性能
侯世祥等[50]以一中药复方为样本展开了研究,得到如下结论:
⑴ 以一定型号(LD605)树脂分离、纯化含生物碱、皂苷、蒽醌、水溶性酚性成分的中药复方,其纯化后保留率大于75%;纯化前后样品初步临床试验有效率无显著性差异,说明纯化方法可行。
⑵ 经纯化,有效部位或成分含量(纯度)可提高10~14 倍,临床用药剂量下降6~7 倍,有较明显的“去粗取精”作用。
⑶ 在相同纯化工艺条件下,复方中小檗碱、大黄蒽醌保留率为80%~85%,而单味药材,几乎达100%;复方与单方中小檗碱在LD605 树脂中的比上柱量:复方为0.877mg/g,单方为21.12mg/g;比吸附量:复方为0.807mg/g,单方为19.66mg/g。复方比吸咐量仅为单方的1/24,说明多种成分共存时,存在竞争吸附位点的问题,不能以单方的比吸附量或上柱量预算树脂用量。
⑷ 在相同纯化工艺条件下,复方中含不同生物碱,宜用不同洗脱剂解析,如50%乙醇可洗脱小檗碱,但不能将同时存在的延胡索乙素洗脱。
⑸ 同一成分,树脂型号不同,其比上柱量、比吸附量不同,如对小檗碱的比吸附量可相差三倍以上。
⑹ 吸附过程为一放热反应,50℃比上柱量为20℃的70%,应注意上柱液温度等因素。宓晓黎等[51]以总黄酮、总皂苷、总生物碱为指标, 考察了非极性、中等极性和弱极性四种大孔树脂对由夏枯草等14味中药组成的降压胶囊的吸附作用, 结果表明:
⑴ 上样液的浓度及上样液的pH值和醇浓度是影响吸附率的主要因素。pH值变化对不同成分影响结果不一,这主要是由化合物的酸碱解离度决定的,酸性化合物在酸性溶液中易吸附,碱性化合物在碱性条件下易吸附,在复杂成分的中成药提取液的吸附中,要兼顾酸、碱性化合物,应选择中性pH值;随着上样液中醇度的升高,黄酮、皂苷、生物碱的吸附量均下降,故应选水作为溶剂。
⑵ 无论何种树脂,对黄酮的吸附量大于皂苷。因该试验的皂苷,主要为偏酸性的齐墩果酸和熊果酸,在中性条件下解离而易吸附。极性与非极性大孔吸附树脂比较,吸附黄酮的能力为非极性大于极性大孔吸附树脂,因为在中性条件下,黄酮的非极性大于齐墩果酸,符合极性相似的物质相互吸引这一规律。王高森等[46]以一个含有生物碱、蒽醌、皂苷等由黄连、大黄、知母等药材组成的中药复方为样品, 采用大孔树脂进行吸附纯化工艺,研究复方中药吸附纯化的特性。结论如下:
⑴ 若纯化工艺条件得当, 同一型号的大孔吸附树脂能有效吸附纯化不同母核结构的复方中药有效成分或有效部位。
⑵ 在同一型号大孔吸附树脂上,不同中药有效部位的吸附能力不同, 主要体现在以下几个方面:
①不同成分吸附能力的高低在同一型号树脂的比上柱量和比吸附量上的大小上体现出来;
②在固定的纯化条件下,上柱洗脱成分保留率高,说明在过柱后流出液和水洗液中,成分损失率较小,因而成分吸附更牢固。
⑶ 该研究对实验中涉及的中药有效部位在同一型号树脂上吸附能力的大小进行排序:皂苷> 蒽醌>生物碱。
夏超等[52]用复方脑脉康(主药为黄芪)中总苷类成分为指标,考察了6 种大孔树脂对复方脑脉康的精制效果, 结果表明HPD100 高。不同类型大孔吸附树脂对复方“脑脉康”提取物的吸附性各有不同, 非极性大树脂吸附总苷时好于极性大孔树脂, 同一类型树脂中改进型(HPD100) 好于原型D101。刘中秋等[53]用大孔树脂对保和丸中橙皮苷进行富集, 认为吸附时间对树脂吸附有影响, 吸附时间过短,吸附不完全, 吸附时间过长, 可使解吸困难。

 中药复方提取用大孔吸附树脂纯化应慎重
由于中药复方中成分较复杂, 树脂对不同成分的吸附选择性各异,使得实际吸附状况较复杂。经过树脂纯化后, 复方中有效成分的保留率相差较大, 如以丹参素、芍药苷为指标, 比较七种不同类型的大孔吸附树脂在乐脉胶囊(由丹参, 川芎, 红花, 赤芍, 木香, 香附, 山楂组成)精制中的应用。结果: 用树脂精制后, 提取物的含固率显著降低, AB-8、X-5、WDL三种树脂对芍药苷的保留率都在80 %以上,对丹参素保留率都很低, 表明同一种树脂对不同成分的吸附选择性不同, 同一种洗脱条件难以将复方中不同结构的有效成分都洗脱下来[54],而中药的成分是非常复杂的, 仅以二 种成分为指标还不能代表整个处方的疗效。复方中的有效成分的种类及相互间量的比例是复方有效性的物质基础,故复方选用大孔树脂纯化应慎重。

保证树脂纯化前后药物的“等效性”
中药复方采用大孔树脂纯化,应对树脂纯化前后的药物按新药药效学研究要求进行对比研究,以充分保证上柱前与洗脱后药物的“等效性”。同时尚须进行基础研究,以阐述合理性与科学性除尽可能用每味中有效成分(或指标成分)的含量为指标评价其合理性外,还应进行药效学对比试验,以确保上柱前后药物的“等效性”。由于中药的特点,用药效学方法评价其等效性或差异性存在方法和指标选择等方面的困难,要想达到以上目的,需要进行更多的基础研究。中药复方制剂是一个整体,对其中部分药味采用大孔树脂处理,难以保证所得物能够代表原来的处方组成或组成比例,即使采用一个或数个含测指标并说明含量未变化的情况也不能说明“有效成分”均被保留,而对全方提取物采用大孔吸附树脂用于分离纯化 ,在未明确处方效用物质基础的情况下,也是缺乏科学性的[55]。

总之, 大孔树脂纯化技术是中药制药工业有发展前景的实用新技术之一, 尽管它在中药复方有效部位群或有效成分(群)的精制纯化方面还存在着一些问题, 但取得的成果是显著的。随着有关基础研究的进一步深入,以及相关标准、法规的进一步完善, 大孔树脂纯化技术必将成为推动中药现代化的重要手段。

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